Fundada em 1496 e transladada para o sítio atual em 1502, é o mais antigo assentamento europeu de ocupação contínua da América e foi a primeira sede do governo colonial espanhol no Novo Mundo.
A cidade foi nomeada Santo Domingo2 por Bartolomeu Colombo, irmão de Cristóvão Colombo e fundador do assentamento, o qual, segundo Oviedo e frei Bartolomeu de las Casas, teria sido criado no dia de São Domingos de Gusmão. Em 1966, a constituição da República Dominicana registra o nome da capital do país como Santo Domingo de Guzmán. O topônimo foi aportuguesado “São Domingos”, conforme o nome do santo em português.
A Cidade Colonial de Santo Domingo de São Domingos é considerada patrimônio da humanidade pela UNESCO.